Thèse Modélisation Métabolique du Dévelopement Embryonnaire H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Nantes Université École doctorale : École doctorale Mathématiques et Sciences et Technologies du numérique, de l'Information et de la Communication Laboratoire de recherche : Laboratoire des Sciences du Numérique de Nantes Direction de la thèse : Damien EVEILLARD Date limite de candidature : 2026-09-30T00:00:00

Comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires qui régissent les transitions de destin cellulaire au cours du développement embryonnaire précoce chez les mammifères demeure un défi central en biologie du développement. Parmi les questions fondamentales non résolues figurent la manière dont l'épiblaste s'établit dans le blastocyste avant l'implantation et comment il mature progressivement jusqu'à la gastrulation. Les progrès du séquençage de l'ARN sur cellules uniques (scRNA-seq) ont offert une résolution sans précédent de l'embryogenèse humaine, complétés par des modèles in vitro tels que les cellules souches pluripotentes naïves et amorcées, les modèles embryonnaires dérivés de cellules souches, ainsi que les données issues de primates non humains, en particulier le macaque cynomolgus, afin de combler les différences interspécifiques. Cependant, la traduction des données transcriptomiques en connaissances fonctionnelles reste difficile, en particulier en ce qui concerne le métabolisme - un processus cellulaire étroitement lié à l'établissement de la pluripotence et à la progression du développement.

Ce projet de thèse vise à développer et appliquer un cadre computationnel basé sur les modèles métaboliques à l'échelle du génome (GEMs) afin d'étudier comment les réseaux métaboliques sous-tendent les transitions de destin cellulaire au cours du développement humain précoce. Bien que les GEMs soient de plus en plus utilisés pour inférer les états métaboliques à partir de données transcriptomiques, leur pouvoir prédictif est actuellement limité par leur dépendance à une unique couche omique et par le processus de reconstruction contextuelle, fastidieux et complexe. Pour surmonter ces limites, ce travail intégrera des données multi-omiques - incluant la transcriptomique, la protéomique et la métabolomique - afin de construire des GEMs plus précis et biologiquement pertinents à travers les stades du développement. Une attention particulière sera portée à la validation croisée entre l'humain et le macaque cynomolgus, afin d'identifier les noeuds de régulation métabolique conservés et divergents.

Un objectif central est de développer des pipelines automatisés ou semi-automatisés pour la reconstruction de GEMs contextuels, réduisant ainsi le goulot d'étranglement de la modélisation manuelle et permettant une analyse à grande échelle à travers différentes conditions - telles que les stades de développement, les perturbations génétiques ou les états pathologiques. Ces modèles seront utilisés pour réaliser des analyses de bilan de flux et d'autres simulations basées sur des contraintes, afin de prédire les distributions de flux métaboliques, d'identifier les commutations métaboliques et de les relier aux phénotypes observés lors de la formation et de la maturation de l'épiblaste. In fine, cette approche intégrée, multi-omique et cross-espèces, fournira une compréhension systémique de la régulation métabolique au cours du développement précoce, tout en proposant de nouvelles hypothèses pour la validation expérimentale et une boîte à outils computationnelle robuste pour l'étude du métabolisme en biologie du développement et des cellules souches.

Comprendre les transitions de destin cellulaire est fondamental pour la biologie du développement. Les questions clés incluent la manière dont l'épiblaste se forme dans le blastocyste avant l'implantation et comment il mature jusqu'à la gastrulation, environ 10 jours plus tard. L'analyse par séquençage de l'ARN sur cellules uniques (scRNA-seq) d'embryons humains a été déterminante pour comprendre le développement humain précoce. En plus de l'analyse des embryons humains, le domaine a tiré parti de modèles in vitro tels que les cellules souches pluripotentes naïves et amorcées et les modèles embryonnaires dérivés de cellules souches. Compte tenu des différences entre la souris et l'humain, le domaine s'est également appuyé sur des données de primates, en particulier le macaque cynomolgus, qui a été analysé aux stades pré- et post-implantation ainsi que lors de la formation de blastoïdes.

Cependant, il reste difficile de traiter les données de scRNA-seq et de traduire les analyses transcriptomiques en fonctions biologiques. L'une des fonctions cellulaires particulièrement pertinente lors de l'établissement de la pluripotence dans les embryons est le métabolisme. Une voie prometteuse réside dans l'application de techniques de modélisation computationnelle qui exploitent la connaissance des réseaux métaboliques humains. Pour établir un tel cadre computationnel, nous avons besoin de modèles métaboliques robustes, adaptables aux perturbations et disposant d'une disponibilité de données exhaustive. Le développement humain précoce répond à tous ces critères et permet le calcul de modèles métaboliques à l'échelle du génome (GEMs). Bien que nous ayons commencé, avec d'autres, à inférer des réseaux métaboliques à partir de données transcriptomiques, ces réseaux seraient considérablement améliorés par l'utilisation de données protéomiques en entrée, couplées à une analyse métabolomique appariée. Dans l'ensemble, il est opportun de réaliser une analyse intégrée reliant les GEMs aux transitions de destin cellulaire, en intégrant des données multi-omiques et une validation croisée chez deux espèces proches sur le plan évolutif.

Ces modèles offrent un cadre holistique pour cartographier les voies métaboliques, prédire les distributions de flux et révéler comment les modifications métaboliques influencent les issues du développement. En intégrant les données omiques et les observations empiriques, les GEMs ont notablement accru notre compréhension des transformations métaboliques dynamiques qui se produisent au cours de l'embryogenèse. En particulier, les GEMs se sont avérés inestimables pour reconstruire des modèles métaboliques spécifiques à chaque stade, permettant ainsi aux chercheurs de délimiter les commutations et transitions métaboliques critiques tout au long du développement embryonnaire. Par exemple, un atlas transcriptomique élucidant l'embryogenèse des mammifères a révélé des dynamiques métaboliques conservées à travers différentes espèces, dans lesquelles la glycolyse et la phosphorylation oxydative jouent des rôles pivots dans l'harmonisation de la production de biomasse avec la génération d'énergie. En assimilant les données transcriptomiques, les GEMs peuvent prédire les flux métaboliques spécifiques à chaque stade avec une précision accrue. De plus, l'analyse du bilan de flux de ces GEMs a été largement utilisée pour simuler les distributions de flux métaboliques au sein des tissus embryonnaires.

Dans l'ensemble, les GEMs sont un outil puissant pour comprendre les processus liés au métabolisme au cours du développement, mais ils reposent sur la construction de GEMs précis. Cependant, un goulot d'étranglement consiste à construire des GEMs spécifiques à un contexte, un processus à la fois long et complexe, car ces GEMs doivent être adaptés à des conditions biologiques spécifiques (c'est-à-dire l'état de santé, une mutation ou le stade de développement). Cela appelle des techniques de reconstruction automatique des GEMs et à aller au-delà de la simple reconstruction des GEMs, en intégrant des données multi-omiques pour renforcer leurs capacités prédictives.