Thèse Caractérisation Dynamique Pk - Pd des Antibiotiques Anti-Staphylococciques dans l'Endocardite Infectieuse Développement d'Un Modèle Hollow Fiber Couplé à un Modèle Valvulaire Ex Vivo et Inté H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Nantes Université École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : CIBLES ET MEDICAMENTS DES INFECTIONS ET DU CANCER Direction de la thèse : Matthieu GREGOIRE Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00
L'endocardite infectieuse (EI) à Staphylococcus aureus est une infection grave caractérisée par une mortalité élevée. Les stratégies thérapeutiques actuelles reposent sur des approches statiques pour estimer la sensibilité bactérienne telles que la concentration minimale inhibitrice (CMI), qui ne reflètent pas la complexité dynamique des interactions antibiotique-bactérie dans ce contexte.
L'objectif de ce projet est de caractériser de manière dynamique les relations pharmacocinétique-pharmacodynamie (PK/PD) des antibiotiques utilisés dans l'EI, en intégrant des conditions physiopathologiques réalistes telles que le biofilm, des conditions de flux mimant l'appareil circulatoire et permettant de tester des associations d'antibiotiques.
Pour cela, des données pré-cliniques seront générées dans un modèle ex vivo innovant reproduisant la pharmacocinétique humaine de type hollow fiber couplé à des valves cardiaques humaines, puis intégrées à des données cliniques, microbiologiques, immunologiques et pharmacologiques issues notamment d'une biocollection. L'analyse reposera sur des approches combinant modélisation PK/PD et méthodes d'intelligence artificielle.
Ce projet vise à générer des données PK/PD en conditions dynamiques essentielles aux jumeaux numériques pharmacologiques. Ces données actuellement absentes dans l'EI, permettront à terme de simuler et d'optimiser les stratégies thérapeutiques de manière personnalisée.
Une preuve de concept sera réalisée dans l'endocardite à S. aureus, avec une perspective d'extension à d'autres infections complexes, notamment fongiques.

1. Moyens scientifiques et environnement
Le projet s'intègre dans un écosystème particulièrement structuré au sein de l'UR1155 IICiMed combinant :
- Expertise en pharmacologie (Pr M. Grégoire et Dr Sébastien Lalanne)
- Expertise clinique en infectiologie (Dr P. Le Turnier)
- Consortium DIGPHAT (PEPR santé-numérique)
- Projets cliniques en cours (PHRC RIFREE, NOMOBA)
- Biocollection PRESAGE
Cette structuration permet une approche translationnelle complète et originale.

2. Moyens expérimentaux
Système de flux dynamique type hollow fiber

3. Moyens analytiques et numériques
Modélisation PK/PD (support logiciel pour la modélisation NLME)

1. Dépasser les approches statiques d'estimation de la sensibilité aux antibiotiques
Les approches actuelles reposent largement sur la CMI, qui constitue une mesure statique et ne rend pas compte :
- de la dynamique d'exposition aux antibiotiques
- de l'effet inoculum
- de l'impact du biofilm
- des interactions entre antibiotiques (synergie/antagonisme)
Le projet vise à remplacer cette vision statique par une approche dynamique PK/PD, beaucoup plus proche de la réalité clinique permettant une plus grande finesse d'estimation de la sensibilité aux antibiotiques. Le modèle ex vivo développé permettra également d'éviter le recours aux modèles animaux parfois utilisés à ces fins tels que les modèles de souris neutropéniques.

2. Comprendre la réponse aux antibiotiques dans des conditions complexes
L'endocardite est un modèle complexe d'infection à faible prévalence où coexistent :
- biofilm
- bactériémie persistante
- forte densité bactérienne
- hétérogénéité des souches
- variabilité de l'exposition aux antibiotiques
Le projet permettra d'étudier :
- l'efficacité réelle des antibiotiques dans ces conditions
- les effets des associations antibiotiques
- les différences de réponse entre souches cliniques

3. Construire une brique manquante pour les jumeaux numériques
Les jumeaux numériques pharmacologiques nécessitent l'intégration de données multi-échelles :
- données cliniques
- données microbiologiques
- données immunologiques
- données pharmacologiques
Aujourd'hui, la « brique » PK/PD dynamique est insuffisamment renseignée, en particulier dans les infections complexes.
Ce projet vise donc à générer ces données manquantes, les intégrer via des approches d'IA pour alimenter un jumeau numérique dans l'endocardite infectieuse (consortium DIGPHAT, PEPR santé-numérique).

4. Structurer une approche translationnelle
Le projet crée un continuum : pré-clinique données patients modélisation simulation, avec un objectif final : optimiser les posologies et combinaisons d'antibiotiques de façon personnalisée