Thèse les Organoïdes Hépatiques Dérivés d'Hipscs un Modèle Innovant pour Élucider le Métabolisme de la LipoprotéineA H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Nantes Université École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : L'unité de recherche de l'institut du thorax Direction de la thèse : Cédric LE MAY Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00 Malgré des progrès dans la prise en charge des pathologies cardiovasculaires (CV), en particulier par une réduction efficace du LDL-cholestérol (LDL-c), un risque résiduel persiste chez 20 à 30% des patients, dont une part est attribuable à une concentration élevée de lipoprotéine(a) (Lp(a)). La Lp(a) est une lipoprotéine circulante produite par le foie, qui confère 2 à 3 fois plus de risque de développer des pathologies CV que le LDL-c à concentrations égales. Sa réduction thérapeutique est prioritaire selon l'ESC 2024, mais limitée par l'absence de traitements prescrits à ce jour. La taille de la Lp(a) est extrèmement variable d'un individu à l'autre en raison d'un polymorphisme génétique impliquant une répétition d'un domaine protéique (KIV:2). Cette variabilité explique environ 90 % des différences interindividuelles de Lp(a). Le métabolisme hépatique de la Lp(a) reste mal connu faute de modèles d'étude. En effet le gène LPA est seulement présent chez l'Homme et les grands singes et les lignées cellulaires hépatiques humaines ne produisent pas de Lp(a).
Grâce à des données préliminaires, nous décrivons, pour la première fois à notre connaissance, un modèle d'étude d'organoïdes de foie dérivés de cellules souches pluripotentes induites (hiPSCs) exprimant et sécrétant nativement la Lp(a).
Hypothèses et questions posées:
Grâce à ce modèle innovant et à ces résultats prometteurs, nos objectifs sont d'identifier les mécanismes biologiques et moléculaires impliqués dans le métabolisme de la Lp(a). Nous souhaitons :
Déterminer le site et le mécanisme exacts de synthèse et de lipidation, les processus d'assemblage et de formation des liaisons disulfures entre l'apolipoprotéine B et l'apolipoprotéine (a) ; Identifier et tester fonctionnellement les facteurs génétiques et susceptibles d'influencer la synthèse, la sécrétion et la clairance de la Lp(a).