Thèse Nano-Assemblages Magnétiques Activables pour l'Immunomodulation Ciblée de l'Hépatite Auto-Immune H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Nantes Université École doctorale : Matière, Molécules, Matériaux et Géosciences Laboratoire de recherche : CHIMIE ET INTERDISCIPLINARITE : SYNTHESE, ANALYSE, MODELISATION Direction de la thèse : Lenaic LARTIGUE ORCID 0000-0002-4662-4789 Date limite de candidature : 2026-09-22T00:00:00

L'hépatite auto-immune est une maladie inflammatoire chronique du foie actuellement traitée par des immunosuppresseurs non spécifiques, associés à des effets indésirables importants et à des rechutes fréquentes. Cette thèse, intégrée au projet ANR MAGNETIMA, vise à développer des nano-assemblages magnétiques multifonctionnels combinant des nanoparticules d'oxyde de fer, un principe actif anti-inflammatoire ou immunosuppresseur et un peptide antigénique destiné à favoriser une tolérance immunitaire spécifique.

Des nano-assemblages de 50 à 60 nm seront préparés par nanoprecipitation flash, puis caractérisés afin de relier leur composition et leur organisation structurale à leur stabilité, leur biodégradation, leurs propriétés magnétiques et leurs cinétiques de libération. La composition du coeur magnétique et les paramètres du champ magnétique alternatif seront optimisés pour obtenir une libération contrôlée du médicament dans des conditions compatibles avec les milieux biologiques.

L'imagerie par particules magnétiques (MPI) sera utilisée pour quantifier les nano-assemblages, détecter les modifications associées à leur désassemblage ou à leur dégradation et suivre leur pharmacocinétique et leur biodistribution. Les formulations sélectionnées seront ensuite évaluées par les partenaires du consortium dans des modèles de macrophages humains, des modèles hépatiques tridimensionnels et un modèle murin d'hépatite auto-immune.

La thèse sera principalement réalisée au laboratoire CEISAM UMR 6230 CNRS-Nantes Université, au sein de l'équipe NanoBioMat, sous la direction de Lénaïc Lartigue. Le laboratoire dispose des équipements nécessaires à la préparation des nano-assemblages par nanoprecipitation flash, à leur formulation en conditions contrôlées et à leur caractérisation physicochimique.

Les moyens accessibles comprennent notamment la DLS, l'ELS, la NTA et la microscopie électronique, ainsi que des équipements de spectroscopie UV-visible et de fluorescence, HPLC, AAS, FTIR et TGA. Un générateur de champ magnétique alternatif permettra l'étude de l'efficacité de chauffage et de la libération magnétothermique. Les caractérisations magnétiques complémentaires seront réalisées en collaboration avec la plateforme ScanMat à Rennes.

La thèse bénéficiera également d'un accès au système MPI Momentum de CYCERON/BB@C à Caen pour les calibrations, le traitement quantitatif des données et les études de pharmacocinétique et de biodistribution. Les mesures MPI seront croisées avec l'imagerie de fluorescence proche infrarouge et les analyses ex vivo.

Le projet s'appuie enfin sur un consortium interdisciplinaire réunissant le CEISAM à Nantes pour la formulation et la caractérisation, NABI à Paris pour l'étude de la réponse des macrophages, l'IRSET à Rennes pour les modèles hépatiques humains tridimensionnels et le CR2TI à Nantes pour les études immunologiques et la validation dans un modèle murin d'hépatite auto-immune.

'enjeu principal est de dépasser les limites de l'immunosuppression systémique en développant une stratégie capable d'agir localement dans le foie et de combiner deux mécanismes complémentaires : une action anti-inflammatoire déclenchée par un champ magnétique alternatif et l'induction d'une tolérance immunitaire dirigée contre un antigène spécifique.

Le projet devra lever plusieurs verrous scientifiques et technologiques : obtenir des nano-assemblages de 50 à 60 nm suffisamment robustes pour circuler dans les milieux biologiques, mais capables de se désassembler de manière contrôlée ; maîtriser la libération du principe actif sous champ magnétique ; contrôler la densité et l'intégrité du peptide antigénique ; et relier les transformations physicochimiques des nano-assemblages à leur devenir biologique et à leurs effets immunologiques.

Un enjeu méthodologique majeur sera également d'établir si le signal MPI peut renseigner non seulement sur la quantité et la localisation des nanoparticules d'oxyde de fer, mais aussi sur l'état d'assemblage, la dégradation et la libération du médicament. À terme, le projet doit fournir une preuve de concept préclinique d'une immunomodulation magnétique de précision applicable à l'hépatite auto-immune et potentiellement transposable à d'autres maladies immunitaires.

• Spectroscopie
• Chimie