Thèse Modélisation Dynamique Computationnelle de la Réponse Tumorale à la Radiothérapie en Vue d'Optimiser un Traitement Précis et Efficace du Glioblastome par Programmation Logique H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Centrale Nantes École doctorale : École doctorale Mathématiques et Sciences et Technologies du numérique, de l'Information et de la Communication Laboratoire de recherche : Laboratoire des Sciences du Numérique de Nantes Direction de la thèse : Morgan MAGNIN Date limite de candidature : 2026-07-30T00:00:00
Comprendre la radiorésistance des cellules tumorales est un enjeu majeur pour améliorer l'efficacité de la radiothérapie, la principale thérapie anti-cancéreuse. Historiquement, de telles études sont menées a l'échelle de populations cellulaires entières, sans tenir compte de la dynamique individuelle des cellules après radiothérapie. Les deux équipes coordonnant ce projet ont récemment exploré conjointement une nouvelle approche utilisant la vidéomicroscopie pour caractériser la réponse cellulaire en fonction du temps et de la dose de radiation, au niveau de chaque cellule tumorale, et pu démontrer la capacite de cette approche a décrire l'hétérogénéité des réponses cellulaires. Les modèles informatiques peuvent aider à déconvoluer la complexité de ces relations dose-effet.

La thèse proposée vise à développer un ensemble d'algorithmes neuro-symboliques permettant de simuler et de prédire les réponses radiobiologiques complexes et dynamiques des cellules tumorales. Ces algorithmes s'appuieront sur un formalisme de programmation logique inductive baptisé LFIT - développé depuis plus de 12 ans dans le cadre d'une collaboration entre Nantes et Tôkyô - qui a déjà fait ses preuves pour la construction de modèles explicables de systèmes issus du vivant.

L'originalité de l'approche proposée ici est de coupler LFIT avec des approches de machine learning statistique (par exemple Random Forest) dont le potentiel en termes d'analyse des données biologiques visées par cette thèse a déjà été prouvé dans le cadre d'une étude préliminaire.

L'équipe biologique (Colin Niaudet et François Paris, de l'équipe 10 du CRCI2NA) spécialisée dans la réponse des tumeurs cérébrales à la radiothérapie, a développé une plate-forme permettant le suivi individuel des cellules par vidéomicroscopie sur une semaine. Elle a en outre développé des pipelines d'analyse automatisés de la réponse cellulaire individuelle (mitoses normales et anormales, fusion, mort cellulaire), permettant ensuite d'établir des arbres phylogénétiques, pouvant ensuite être convertis sous une forme exploitable (successions d'états-transitions) par l'équipe informatique du projet (Morgan Magnin et Tony Ribeiro, de l'équipe VELO du LS2N). Cette dernière apportera son expertise en modélisation dynamique et dans les approches de programmation logique telles que LFIT (dont le code est à disposition sous licence libre, tout comme le seront les développements spécifiques mis en oeuvre dans le cadre du présent projet, ce qui assurera l'ouverture et la reproductibilité des approches mises en oeuvre).

Les modèles computationnels simulant la réponse radiobiologique à des radiothérapies innovantes peuvent contribuer à élucider la complexité des relations dose-effet.
En particulier, la modélisation dynamique, telle que développée au sein de l'équipe informatique de cette thèse, repose sur des modèles discrets permettant de capturer l'évolution d'entités biologiques en interaction. De tels modèles computationnels offrent la possibilité de générer, à coût limité, un nombre virtuellement infini de tumeurs sur lesquelles il est possible de tester in silico différents protocoles d'irradiation.

Néanmoins, la modélisation in silico se heurte à plusieurs défis. En effet, la diversité des mécanismes biologiques complexes caractérisant le cancer et la réponse à la radiothérapie :
i) peut être décrite à l'aide de formalismes variés impliquant de multiples paramètres,
ii) s'inscrit dans des échelles spatio-temporelles différentes, et
iii) présente un niveau élevé d'interdépendance.

L'objectif de cette thèse est de développer une approche neuro-symbolique capable de construire automatiquement des modèles dynamiques de croissance tumorale du glioblastome (GBM) et de réponse aux différentes modalités de radiothérapie, thématique au coeur des travaux de l'équipe 10 du CRCI2NA.

L'établissement d'un lien entre les approches classiques d'apprentissage automatique fondées sur des méthodes statistiques et une méthodologie symbolique contribuera à atteindre cet objectif. Parmi les approches d'intelligence artificielle symbolique, la programmation logique inductive (PLI) constitue un domaine reconnu et bien établi, notamment à travers le cadre Learning From Interpretation Transition (LFIT) développé au sein de l'équipe VELO du LS2N, permettant de concevoir des modèles explicables de systèmes biologiques complexes.

En combinant des approches d'apprentissage inductif et des méthodes statistiques, ce travail consistera à concevoir et produire de nouveaux programmes logiques destinés à analyser le comportement dynamique de certaines variables patient, en lien avec leur susceptibilité à développer des pathologies ultérieures.