Thèse Lymphocytes t et Immunité Antitumorale Analyse Tissulaire Modélisation et Ingénierie pour une Optimisation des Immunothérapies H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Nantes École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers Direction de la thèse : Emmanuel SCOTET Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00 Si les immunothérapies révolutionnent actuellement la prise en charge de nombreux cancers, de nombreuses voies d'optimisation sont dorénavant étudiées, notamment dans le contexte de tumeurs solides. Parmi les différents types de cibles immunitaires d'intérêt, les lymphocytes T (LT) , effecteurs de l'immunité transitionnelle, sont dotés de caractéristiques immunitaires innées et adaptatives. Ces LT, non-alloréactifs et très conservés, pouvant détecter différents marqueurs exprimés à la surface des cellules stressées (ex. infection, transformation), ont de puissantes fonctions directes et adjuvantes. Les LT humains sont ainsi ciblés pour des immunothérapies cellulaires antitumorales, dans le cadre d'essais cliniques aux résultats encourageants (ex. sécurité, faisabilité, effets). Toutefois, ces travaux indiquent aussi que l'optimisation fonctionnelle de ces thérapies dépendra de la caractérisation fine des différents mécanismes d'adressage/résidence tumorale, ainsi que de régulation métabolique et de leurs fonctions antitumorales au sein de cet écosystème particulier du TME. Ainsi, ce programme de thèse propose tout d'abord de caractériser, par des approches combinées multiplexées d'imagerie tissulaire résolutives et d' analyse transcriptomique spatiale , l'écosystème tumoral des LT humains, au sein de tumeurs solides humaines infiltrées (cancer sein), ainsi que de tumeurs murines collectées (greffes tumorales & immunothérapies par LT). L'ensemble de ces informations recueillies sera analysée et exploité pour la mise en place d'approches d' ingénierie moléculaire permettant la génération d'effecteurs T modifiés optimisés (ex. réactivité, infiltration, survie, métabolisme, fonctions). Leur dynamique et activité antitumorale seront analysées in vitro, ainsi qu'au sein de modèles tumoraux complexes (tumoroïdes, tumors-on-chip) qui sont mis au point dans un programme de viro-immunothérapie T de tumeurs solides, actuellement développé en collaboration avec deux équipes du site. Le programme de thèse sera mené au sein d'une équipe ( Equipe 12 CRCI2NA ) labelisée par l'Inserm, CNRS, Nantes Université et appartenant à des consortiums d'excellence: LabEx ImmuNE, SiRIC ILIAD, avec un accès privilégié aux échantillons humains. Les échantillons de sang de donneurs sains et les tumeurs humaines seront obtenus auprès de l'EFS, de l'ICO et du CHU (conventions, biocollections). L'équipe, reconnue sur le plan international, est spécialisée dans l'analyse de la biologie des populations lymphoïdes humaines, dont les LT , et sur leur utilisation à visée immunothérapeutique antitumorale (ex. manipulation, ingénierie). Elle dispose de tous les moyens humains, techniques et financiers pour mener à bien ce type de programme. Ce travail est réalisé avec le soutien des plate-formes de l'UMS Biocore/SFR F. Bonamy (imagerie, cytométrie, animalerie). Les travaux de dévloppement de l'imagerie tissulaire multiplexée sont en cours. En combinant différentes approches d'analyse résolutives, ce programme vise à caractériser des paramètres biologiques clés des LT humains au sein de tumeurs solides tels que leur adressage tumoral, leur localisation, les interactions cellulaires, leur métabolisme et leur fonctions. Cet ensemble de données analysées permettra d'identifier des caractéristiques d'intérêt pouvant être modifiées par ingénierie pour améliorer leurs caractéristiques et fonctions antitumorales (ex. réactivité, infiltration, survie, métabolisme, interactions cellulaires, cytolyse, cytokines) qui seront évaluées par des approches in vitro , ex - et in vivo . Les résultats devraient ouvrir la voie au développement d'immunothérapies reposant sur des caractéristiques et des fonctions antitumorales optimisées de populations de LT humains.