Thèse Modélisation In Silico du Marquage avec le Radioisotope 223 du Radium H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Nantes Université École doctorale : École doctorale Matière, Molécules, Matériaux et Géosciences Laboratoire de recherche : CHIMIE ET INTERDISCIPLINARITE : SYNTHESE, ANALYSE, MODELISATION Direction de la thèse : Nicolas GALLAND Date limite de candidature : 2026-05-15T00:00:00 L'alphathérapie ciblée doit permettre d'étendre les applications du radium-223 en cancérologie, le principe étant de fixer le radioisotope par un agent chélatant bifonctionnel. Cependant, le développement d'agents chélatants adaptés à la complexation du radium-223 demeure un défi en raison du manque de connaissances sur le comportement en solution du cation Ra2+.1 Le radium ( Z = 88) n'a pas d'isotopes stables et les expérimentations à l'échelle pondérable sont également limitées par des problématiques de radioprotection. La modélisation moléculaire permet de s'abstraire de ces limitations et de caractériser finement les espèces chimiques. De plus, on peut s'appuyer sur les avancées réalisées grâce au Laboratoire Commun (LabCom) TESMARAC concernant la modélisation de la chimie de coordination du radium.2,3 Les informations acquises permettront de guider la conception d'agents chélatants du radium-223 par les collègues expérimentateurs, étape primordiale du développement de radiopharmaceutiques innovants. Les travaux d'investigation seront réalisés en parallèle d'études expérimentales menées aux laboratoires SUBATECH (UMR CNRS 6457) et CRCI2NA (Inserm U1307). Ils s'organiseront autour de 2 axes de recherche :
l'étude par calcul DFT des propriétés de complexation de la forme cationique Ra2+ du radium avec divers agents chélatants modèles. Il s'agit de dégager des tendances pour des critères comme l'importance des constantes thermodynamiques de complexation, en lien à la nature des hétéroatomes interagissant avec le cation Ra2+ et leur pré-organisation au sein de la structure. La comparaison à des mesures de constantes d'équilibres, soit présentes dans la littérature, soit mesurées par les collaborateurs radiochimistes (SUBATECH), permettra de mieux comprendre les propriétés de complexation et de coordination du cation Ra2+ en solution.
- le design d'agents chélatants spécifiques, c'est-à-dire présentant non seulement une forte affinité pour le cation Ra2+, mais également une grande sélectivité vis-à-vis d'autres cations présents en milieu biologique (Ca2+, Mg2+). Les calculs DFT sont particulièrement efficaces pour anticiper l'évolution de constantes de complexation pour une série de cations métalliques. Quand cela sera possible, des comparaisons d'affinité/sélectivité seront réalisées avec les données de la littérature ou déterminées à partir d'expérimentations (SUBATECH). L'approche in silico permettra de proposer et évaluer, à moindre coût, de nombreuses structures originales d'agents chélatants. Ce travail sera réalisé de manière concertée avec les collègues chimistes (CRCI2NA, CEISAM) qui auront à synthétiser les agents chélatants les plus prometteurs.
Refs. 1 Doing away with radium's proxies, J.J. Woods, R.J. Abergel, Nat. Chem. 16, 147-148 ( 2024 ) 2 223Ra-radiolabeling: predicting stability using molecular modelling, H. Mohaman, G. Montavon, N. Galland, Nucl. Med. Biol. 108-109 , S154-S155 ( 2022 ) 3 Tailoring an efficient computational methodology for studying ligand interactions with heavy radiometals in solution: the case of radium, H. Mohaman, S. Happel, G. Montavon, N. Galland, New J. Chem., 47 , 12914-12925 ( 2023 )
Clusters de calcul scientifique de la plateforme locale et de GLICID, logiciels de modélisation Gaussian, Turbomole...

Les cancers restent aujourd'hui la première cause de mortalité en France. Pour mieux les combattre, une stratégie nationale décennale a été lancée en 2021 afin de soutenir la recherche et développer des traitements plus efficaces. Actuellement, les chercheurs conçoivent des approches toujours plus ciblées, capables de détruire les cellules cancéreuses tout en préservant les tissus sains. Parmi les approches prometteuses figure l'alphathérapie ciblée. Son principe repose sur l'association d'un isotope radioactif émetteur de particules alpha (), capables de détruire les cellules cancéreuses, à un vecteur biologique (ex. un anticorps, voir figure), reconnaissant spécifiquement ces cellules. Cette association est assurée par un agent chélatant bifonctionnel (ACB), molécule jouant le rôle de lien chimique particulièrement stable.

Un seul médicament émetteur , le Xofigo® (223RaCl2), est disponible en clinique pour le traitement des métastases osseuses du cancer de la prostate. À ce jour, aucune méthode ne permet l'utilisation du radium-223 pour d'autres types de cancer. L'objectif de ce projet de thèse est d'élargir le champs d'utilisation du radium-223. Cela nécessite le développement d'agents chélatants capables de fixer efficacement le radium-223 sur des vecteurs biologiques, un processus appelé radiomarquage.

Ce projet de thèse constitue une des priorités scientifiques du Laboratoire d'Excellence (LabEx) DHOLMEN soutenu par l'I-SITE Nantes Excellence Trajectory (NExT), associant 20 équipes académiques avec des expertises complémentaires autour du futur CHU de Nantes - Hôpital Loire Santé - et du cyclotron Arronax. Cette communauté scientifique multidisciplinaire est un atout pour accélérer les découvertes sur le radiomarquage au radium-223, avec pour rupture de s'appuyer sur la modélisation moléculaire.