Thèse Caractérisation du Répertoire Antigénique Issu de Voies de Présentation Indépendantes de Tap1 et Potentiel Thérapeutique dans le Cancer Colorectal H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Nantes Université École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : Immunology and New Concepts in ImmunoTherapy Direction de la thèse : Nathalie LABARRIERE Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00 La déficience du transporteur TAP1 constitue un mécanisme fréquent d'échappement tumoral, présent dans environ 20 % des tumeurs solides. En altérant la présentation des antigènes par le CMH de classe I, elle limite la reconnaissance des cellules tumorales par les lymphocytes T CD8. Cependant, cette altération ne conduit pas à un silence immunitaire complet. Elle favorise au contraire l'émergence de peptides alternatifs, appelés TEIPP, capables d'être reconnus par le système immunitaire. Nos résultats préliminaires dans le cancer colorectal, montrent que des lymphocytes T infiltrant la tumeur peuvent cibler spécifiquement des cellules déficientes en TAP1. Ce projet de thèse vise à démontrer que ces antigènes TEIPP constituent des cibles thérapeutiques exploitables. Il s'articule autour de plusieurs objectifs : identifier ces peptides, comprendre leurs voies de présentation, caractériser les lymphocytes T qui les reconnaissent et évaluer leur potentiel dans différents cancers solides (cancer colorectal, mélanome et sein). Enfin, des modèles précliniques (organoïdes et modèles in vivo ) permettront de tester l'efficacité antitumorale de ces réponses immunitaires. Ce travail pourrait ainsi ouvrir la voie à de nouvelles stratégies d'immunothérapie ciblant les tumeurs déficientes en TAP1, notamment chez les patients en échec des traitements actuels. Moyens humains et encadrement Direction de thèse : Le projet sera dirigé par le Dr. Nathalie Labarrière (DR Inserm) et co-encadré par le Dr Houssem Benlalam (MCU), experts en immunologie tumorale, garantissant la vision stratégique et scientifique. Accompagnement technique : Le/la doctorant(e) sera intégré(e) au sein de l'unité INCIT U1302 dans l'équipe « Immunosurveillance anti-tumorale et Immunothérapie » dirigée par Nathalie Labarrière, bénéficiant du soutien de techniciens et ingénieurs spécialisés en culture cellulaire (2D/3D), flux cytométrie et biologie moléculaire. Collaborations transversales : Le projet s'appuie sur un réseau établi incluant des cliniciens (chirurgiens et pathologistes du CHU de Nantes) pour l'accès aux échantillons, ainsi que d'un bioinformaticien pour l'analyse des données complexes (RNA-seq/TCR-seq). Moyens matériels et plateformes technologiques Le projet bénéficiera des infrastructures de l'Unité INCIT et des plateformes de l'UMS Biocore : Cytométrie (Plateforme CytoCell) : Accès à des cytomètres en flux de dernière génération (tri cellulaire, analyse multiparamétrique et cytométrie spectrale) pour le phénotypage des TILs. Imagerie cellulaire (Plateforme MicroPICell) : Mise à disposition du microscope confocale à haute résolution. Cell Discoverer 7 : Suivi dynamique en temps réel des interactions cellulaires (lymphocytes T CD8/cellules tumorales), et logiciels d'analyse d'image (Arivis/ImageJ). Protéomique : Collaboration étroite avec la plateforme de spectrométrie de masse pour les analyses d' immunopeptidomique . Ingénierie génétique (CRISPR-Cas9) : Le projet bénéficie de l'expertise de l'unité dans l'utilisation des outils d'édition génomique CRISPR-Cas9, essentiels pour générer des lignées tumorales déficientes en gènes clés du processing antigénique (TAP1, SPP, protéases) et ainsi valider par perte de fonction les voies de présentation des TEIPP. Matériels biologiques Le projet dispose déjà de ressources critiques sécurisant son démarrage : Modèles cellulaires édités : Disponibilité immédiate de lignée de cancer colorectal (CRC) déjà invalidée pour TAP1 par la technologie CRISPR-Cas9, permettant de démarrer les tests de réactivité lymphocytaire dès le début du projet. Modèle 3D : protocoles de génération de sphéroïdes déjà optimisés au laboratoire. Lymphocytes T : Disponibilité d'un clone T spécifique de la lignée TAP1KO (clone 91AE) servant de modèle d'étude et de biocollections de TILs génotypés issus de patients atteints de CRC, mélanome et cancer du sein. Accès clinique : Circuit court de récupération d'échantillons frais (tumeurs) via les tumorothèques et les collaborations chirurgicales. Moyens Financiers Le financement du projet est assuré par plusieurs sources permettant de couvrir les coûts de fonctionnement élevés (consommables de culture 3D, kits de séquençage, analyses MS) : Dotations de l'Unité : Financement récurrent INSERM pour le fonctionnement de base, partagé entre les différentes équipes de l'Unité INCIT. Financements propres de l'équipe: Notre équipe est labellisée par la Ligue Nationale contre le cancer, et l'axe de recherche faisant partie de ce projet est inclus dans cette labellisation (120 K€/an, permettant l'achat de consommables et l'accès aux plateformes) Soutien à la mobilité : Possibilité de solliciter des bourses pour la participation à des congrès internationaux via le LabEx ImmUNe, programme d'excellence fédérant les équipes d'immunologie nantaises, dans lequel notre équipe est impliquée.
La déficience du transporteur TAP1 est un mécanisme fréquent d'échappement tumoral, qui empêche les lymphocytes T CD8 de reconnaître efficacement les cellules cancéreuses. Longtemps considérée comme un obstacle à l'immunothérapie, elle apparaît aujourd'hui comme une opportunité : la perte de TAP1 induit l'émergence de nouveaux antigènes, appelés TEIPP, potentiellement ciblables par le système immunitaire.

Ce projet propose d'explorer cette piste innovante en identifiant ces antigènes dans le cancer colorectal et d'autres tumeurs solides, et en décryptant leurs mécanismes de génération et de présentation. Il s'agira également de caractériser en profondeur les lymphocytes T capables de les reconnaître, afin d'évaluer leur potentiel antitumoral.

Grâce à des approches complémentaires (immunopeptidomique, analyses moléculaires, organoïdes tumoraux et modèles précliniques), ce travail permettra d'aborder ces questions de manière intégrée, avec des outils déjà en place au laboratoire et des données préliminaires solides, garantissant la faisabilité du projet.

L'objectif à terme est de transformer ce mécanisme d'échappement en nouvelle stratégie thérapeutique. Les antigènes TEIPP pourraient en effet servir de base au développement d'immunothérapies innovantes (vaccins, thérapies cellulaires), en particulier pour des patients aujourd'hui en échec de traitement.

Ce projet, à l'interface entre immunologie fondamentale et recherche translationnelle, offre ainsi l'opportunité de contribuer au développement de nouvelles approches thérapeutiques dans le cancer, tout en acquérant une formation complète sur des technologies de pointe.