Thèse Inflammation Intestinale et Immunite Antitumorale Role des Pathogenes Intestinaux dans le Remodelage du Microenvironnement Immunometabolique du Cancer Colorectal et dans la Reponse a l'Immun H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Nantes Université École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : Immunology and New Concepts in ImmunoTherapy Direction de la thèse : Frédéric ALTARE Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00 L'immunité muqueuse intestinale joue un rôle central dans le maintien de l'homéostasie entre défense antimicrobienne, tolérance au microbiote et intégrité de la barrière épithéliale. Dans le cancer colorectal, cet équilibre peut être rompu par des pathobiontes producteurs de toxines, dont les Escherichia coli produisant la colibactine (COPEC), qui combinent activité génotoxique, potentiel pro-inflammatoire et capacité à remodeler l'immunité antitumorale. Des données récentes suggèrent que la colonisation par les COPEC induit une inflammation iléale et favorise, à distance, un état d'immunosuppression dans le microenvironnement tumoral, notamment au détriment de la fonction des lymphocytes T CD8. Par ailleurs, des résultats préliminaires indiquent que des altérations du métabolisme lipidique tumoral, impliquant notamment l'enzyme LPCAT2 et la formation de gouttelettes lipidiques intracellulaires, pourraient participer à la modulation de la réponse à l'immunothérapie. Le projet repose ainsi sur l'hypothèse que les interactions hôte-pathobionte à la barrière intestinale déclenchent une reprogrammation métabolique de l'épithélium intestinal capable d'orchestrer à distance l'immunosuppression tumorale en agissant sur le tonus de la surveillance immunitaire. La thèse poursuivra trois objectifs principaux : 1 ) caractériser l'inflammation muqueuse induite par les COPEC et identifier les populations immunitaires et programmes immunométaboliques suppresseurs qui lui sont associés ; 2 ) déterminer l'origine, le devenir et les propriétés fonctionnelles des Treg RORt induits par les COPEC ainsi que leurs liens avec les populations intratumorales ; 3 ) établir comment cet axe muqueux immunorégulateur module la sensibilité aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, en particulier via la voie LPCAT2 et le métabolisme lipidique tumoral. Le projet s'appuiera sur des modèles murins syngéniques de cancer colorectal, la colonisation expérimentale par les COPEC, la cytométrie en flux multiparamétrique, ainsi que des approches transcriptomiques unicellulaires et spatiales lorsque nécessaire. Des modèles de fate mapping et de traçage cellulaire permettront d'explorer le lien fonctionnel entre compartiments muqueux et tumoral, tandis que des cohortes humaines seront mobilisées en validation translationnelle.
En démontrant qu'un pathobionte génotoxique peut imposer depuis la muqueuse intestinale un programme immunorégulateur capable de moduler l'immunosurveillance tumorale, ce travail pourrait produire une avancée conceptuelle majeure sur le rôle du microbiote dans la réponse aux immunothérapies du cancer colorectal. Il pourrait également contribuer à l'identification de nouveaux biomarqueurs et de stratégies thérapeutiques ciblant le microbiote ou le métabolisme tumoral.
Moyens humains et encadrement Le projet sera dirigé par le Dr Frédéric Altare (DR Inserm) et co- dirig é par le Dr Franck Housseau (DR Inserm), tous deux experts en immunologie mucosale et tumorale, avec une expertise particulière sur le rôle des bactéries entérotoxigéniques dans la colique carcinogenique. Le/la doctorant(e) sera accueilli(e) au sein de l'unité INCIT U1302 Immunologie et nouveaux concepts en immunothérapie , dans l'équipe « modulation des réponses immunes et inflammatoires », dirigée par le docteur Frédéric Altare, et elle sera co-encadrée par le Docteur Franck Housseau de l'équipe MIMIC de l'unité INCIT 1302 (co-dirigée par docteurs Mathias Chamaillard et Franck Housseau) . Il/elle bénéficiera d'un environnement scientifique structuré ainsi que de l'appui de techniciens et d'ingénieurs spécialisés en culture cellulaire 2D/3D, cytométrie en flux et biologie moléculaire. Moyens matériels et plateformes technologiques Le projet bénéficiera des infrastructures de l'unité INCIT ainsi que des plateformes technologiques de l'UMS Biocore. Cytométrie en flux et tri cellulaire (plateforme CytoCell): cette plateforme permettra le phénotypage des cellules immunitaires intestinales ainsi que des leucocytes infiltrant les tumeurs (cytomètre spectral disponible à l'IRS2). Les populations d'intérêt pourront être isolées par tri cellulaire en vue d'analyses transcriptomiques. Imagerie cellulaire (plateforme MicroPICell et plateau technique d'imagerie de l'umr INCIT): le projet disposera d'un accès à un microscope confocal haute résolution (Zeiss Axio Observer) pour la réalisation d'études d'immunofluorescence multiplex. Transcriptomique (Plateforme GenoA): les populations cellulaires d'intérêt isolées par tri pourront être étudiées par bulk RNA-seq. Des approches de single-cell RNA-seq seront également mobilisées pour caractériser finement les populations immunitaires de la muqueuse intestinale et les cellules infiltrant les tumeurs. Bioinformatique (plateforme BiRD): cette plateforme fournira les ressources computationnelles et les outils dédiés au traitement et à l'analyse des données de séquençage, y compris pour les approches single-cell . Animalerie IRS2: le projet bénéficiera d'un accès direct à l'animalerie de l'IRS2 pour la conduite des expérimentations in vivo. Modèles microfluidiques sur puce : des modèles microfluidiques développés au sein de l'unité INCIT permettront de prolonger les résultats obtenus dans les modèles expérimentaux vers des systèmes plus intégratifs et physiologiquement pertinents, renforçant ainsi la transposition des observations vers des applications précliniques. Matériels biologiques Le projet dispose déjà de plusieurs ressources critiques, ce qui sécurise son démarrage rapide. Modèles murins tumoraux : des modèles murins sont d'ores et déjà disponibles, avec des protocoles expérimentaux validés et des autorisations APAFIS. Modèles 3D : les protocoles de génération de sphéroïdes ont déjà été optimisés au laboratoire. Accès aux échantillons cliniques : un circuit court de récupération d'échantillons frais, en particulier tumoraux, est en place grâce aux collaborations chirurgicales et aux tumorothèques. Modèles originaux : le projet pourra également s'appuyer sur des modèles murins photoconvertibles pour l'étude du trafic lymphocytaire, ainsi que sur des modèles de fate mapping hébergés à l'animalerie de l'IRS2. Moyens Financiers Le financement du projet repose sur plusieurs sources permettant de couvrir les coûts de fonctionnement associés aux approches expérimentales envisagées, notamment la culture 3D, le séquençage et l'expérimentation animale. Dotation de l'unité : le fonctionnement de base est soutenu par le financement récurrent de l'Inserm, mutualisé entre les différentes équipes de l'unité INCIT. Financements propres de l'équipe : une demande de financement a été déposée dans le cadre du programme Connect Talent de la Région Pays de la Loire afin de soutenir l'accueil de l'équipe MIMIC au sein d'INCIT à compter du 1er septembre 2026. Soutien à la mobilité et à la valorisation : le/la doctorant(e) pourra solliciter des financements complémentaires pour participer à des congrès internationaux, notamment via le LabEx ImmUNe, programme d'excellence fédérant les équipes d'immunologie nantaises dans lequel l'équipe est impliquée. Le projet repose ainsi sur l'hypothèse qu'un programme immunorégulateur muqueux, centré sur l a reprogrammation metabolique des cellules epitheliales intestinale , contribue à distance à l'installation d'un microenvironnement tumoral immunosuppresseur et à la résistance à l'immunothérapie. Les enjeux du projet sont multiples. Sur le plan fondamental , il s'agit de mieux comprendre comment un événement immunitaire initié au niveau de la muqueuse intestinale peut agir à distance sur le microenvironnement tumo ral . Le projet propose ainsi une lecture intégrée des interactions entre barrière intestinale, microbiote, le metabolisme et l' immunosurveillance antitumorale systemique . Sur le plan mécanistique, il vise à préciser le rôle de l'axe Escherichia coli -producteur de la colibactin ( COPEC )-epithelium intestinal-metabolisme lipidique dans la mise en place d'une immunosuppression tumorale, et à déterminer si ce programme représente un mécanisme causal de résistance à l'immunothérapie. Les enjeux cliniques et translationnels sont également importants. En testant l'idée selon laquelle des interactions hôte-microbiote au niveau intestinal conditionnent la sensibilité tumorale au blocage du point de control PD1 , ce projet pourrait contribuer à l'identification de biomarqueurs microbiologiques et immunometaboliques utiles à la stratification des patients. Il pourrait aussi ouvrir la voie à des stratégies innovantes combinant modulation du microbiote, ciblage de voies immunorégulatrices muqueuses et immunothérapie antitumorale. Le projet présente également un enjeu technologique majeur, lié à la mise en oeuvre de stratégies expérimentales capables d'intégrer analyses phénotypiques, transcriptionnelles et dynamiques des populations immunitaires. En particulier, le recours à des modèles de fate mapping et de cell tracing offrirait la possibilité d'interroger directement la contribution du trafic cellulaire entre la muqueuse intestinale et le microenvironnement tumoral, ainsi que la trajectoire fonctionnelle de cellules immunitaires induites dans la muqueuse. Une telle approche permettrait de dépasser une analyse descriptive inter-compartimentale pour établir des relations dynamiques et causales entre origine tissulaire, migration, plasticité cellulaire et fonction immunorégulatrice au sein de la tumeur. Ce projet présente également un enjeu économique et sociétal majeur, dans la mesure où il pourrait conduire à l'identification et à la valorisation d'une nouvelle cible thérapeutique impliquée dans la résistance à l'immunothérapie dans le cancer colorectal. Plus spécifiquement, la mise en évidence du rôle de LPCAT2 (lysophosphatidylcholine acyltransferase 2) et de la formation de gouttelettes lipidiques intracellulaires dans les cellules épithéliales colonisées par les COPEC, en tant que mécanisme de modulation de l'immunité antitumorale, ouvre la voie au développement d'interventions ciblées susceptibles d'améliorer la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire chez les patients atteints de cancer colorectal colonisé par les COPEC. À plus long terme, une telle approche pourrait générer des retombées valorisables importantes, tant en matière d'innovation thérapeutique que de développement de biomarqueurs compagnons et de stratégies de médecine de précision.